Processus de demande de médicament générique FDA expliqué : ANDA et équivalence thérapeutique

En 2023, près de 90 % des ordonnances aux États-Unis ont été remplies avec des médicaments génériques. Pourtant, ces mêmes médicaments ne représentent que 23 % des dépenses totales en médicaments sur ordonnance. C’est grâce à un processus réglementaire précis, appelé ANDA (Abbreviated New Drug Application), que les génériques peuvent arriver sur le marché à un prix bien plus bas que les médicaments de marque. Mais comment fonctionne-t-il vraiment ? Et pourquoi certains génériques mettent des années à être approuvés, tandis que d’autres passent en quelques mois ?

Qu’est-ce que l’ANDA ?

L’ANDA, ou demande de médicament générique abrégée, est le chemin réglementaire que les fabricants de génériques doivent emprunter pour obtenir l’autorisation de vente aux États-Unis. Il a été créé en 1984 par la loi Hatch-Waxman, signée par le président Ronald Reagan. Cette loi a changé la donne : avant, un fabricant de générique devait répéter tous les essais cliniques du médicament d’origine - une démarche coûteuse et longue, qui rendait les génériques quasi impossibles à produire.

L’ANDA, lui, ne demande pas de répéter ces études. Il part d’un principe simple : si un médicament générique est identique à un médicament déjà approuvé par la FDA (appelé Reference Listed Drug ou RLD), alors il est aussi sûr et efficace. Le générique n’a pas besoin de prouver qu’il guérit la même maladie. Il doit seulement prouver qu’il agit de la même manière dans le corps.

Les conditions pour qu’un générique soit approuvé

Pour que la FDA approuve un ANDA, le générique doit répondre à cinq critères stricts :

• Même principe actif (la molécule qui agit sur la maladie)
• Même dose et forme posologique (comprimé, sirop, injection, etc.)
• Même voie d’administration (par voie orale, intraveineuse, inhalée, etc.)
• Même utilisation clinique (indication, c’est-à-dire la maladie traitée)
• Même étiquetage, avec quelques exceptions autorisées

Mais ce n’est pas tout. Le générique doit aussi être fabriqué dans un laboratoire qui respecte les normes de bonnes pratiques de fabrication (cGMP). Et surtout, il doit prouver son équivalence bioéquivalente : il doit être absorbé dans le sang à la même vitesse et dans la même quantité que le médicament de marque. C’est ce qu’on appelle une étude de bioéquivalence. Pour un comprimé, cela signifie que les niveaux dans le sang doivent être identiques à 80-125 % près. Pour des produits plus complexes - comme des crèmes topicales, des inhalateurs ou des injections - les exigences sont encore plus rigoureuses.

Comment se déroule le processus d’approbation ?

Le processus de l’ANDA se passe en quatre étapes clés :

1. Soumission initiale : Le dossier est envoyé par voie électronique via le système ESG de la FDA. Il doit inclure les formulaires FDA-356h et FDA-3674. La FDA vérifie en 60 jours si le dossier est complet. S’il manque des éléments, il est rejeté sans examen technique.
2. Examen technique : Des équipes spécialisées (chimie, fabrication, microbiologie, étiquetage, bioéquivalence) examinent chaque partie du dossier. C’est ici que 70 % des problèmes apparaissent.
3. Réponses aux demandes d’information : Si la FDA trouve des lacunes, elle envoie une lettre d’information (IR) ou une lettre de réponse complète (CRL). La plupart des dossiers reçoivent entre 5 et 20 demandes d’informations. Certaines entreprises doivent relancer plusieurs fois leurs études de bioéquivalence, ce qui peut ajouter des années au processus.
4. Approbation finale ou provisoire : Si tout est bon, la FDA accorde une approbation définitive. Mais si le médicament de marque est encore protégé par un brevet ou une exclusivité, la FDA accorde une approbation provisoire. Le générique ne peut être vendu qu’après l’expiration de ces protections.

ANDA vs NDA : quelle différence ?

Un médicament de marque est approuvé via une NDA (New Drug Application). Ce processus exige des centaines d’études précliniques et cliniques, parfois sur des milliers de patients. Le coût moyen d’une NDA : environ 2,3 milliards de dollars. Le temps de développement : 10 à 15 ans.

L’ANDA, lui, ne demande que des données sur la bioéquivalence et la fabrication. Le coût : entre 1 et 5 millions de dollars. Le temps : 30 mois en moyenne. C’est une différence énorme. Et c’est pour cela que les génériques existent.

Les défis du processus ANDA

Malgré son efficacité, l’ANDA n’est pas facile. Les trois principales raisons de rejet sont :

• Études de bioéquivalence inadéquates (35 % des rejets)
• Problèmes de conformité des installations (28 %)
• Étiquetage incorrect ou incomplet (22 %)

Les produits complexes - comme les crèmes, les aérosols ou les formulations injectables - sont particulièrement difficiles. Un fabricant a déclaré avoir dépensé 1,2 million de dollars et réalisé trois essais de bioéquivalence pour une simple crème topique. Et encore, ce n’est qu’un exemple.

Les brevets et les exclusivités sont aussi un mur. Certains laboratoires de marque déposent des brevets sur des formulations mineures, des méthodes de livraison, ou des systèmes de délivrance pour bloquer l’entrée des génériques. C’est ce qu’on appelle les “thickets de brevets” - des réseaux de protections juridiques qui ralentissent la concurrence.

Qui gagne avec les génériques ?

Les patients, les hôpitaux, les assurances : tout le monde. En 2021, les génériques ont fait économiser 373 milliards de dollars au système de santé américain. Un médicament de marque qui coûte 100 dollars peut passer à 15 dollars dès que le générique arrive. Dans certains cas, le prix chute à 5 % du prix d’origine.

Les grandes entreprises de génériques - Teva, Viatris, Sandoz - dominent le marché. Elles déposent des centaines d’ANDA chaque année. Mais ce sont aussi les petites entreprises qui font la différence. En 2022, 75 % des ANDA venaient de sociétés ayant déjà au moins cinq produits approuvés. Cela montre que l’expérience compte. Une entreprise qui a déjà soumis dix ANDA a 92 % de chances de respecter les délais de la FDA.

Les évolutions récentes

Depuis 2022, la FDA applique la GDUFA III : une nouvelle version de l’accord sur les frais des génériques. Elle oblige la FDA à examiner 90 % des ANDA dans les 10 mois suivant la soumission. Avant, les délais pouvaient atteindre 4 ans.

La FDA a aussi lancé une initiative pour les génériques complexes. Elle publie maintenant plus de 450 guides spécifiques par an - des instructions détaillées pour chaque médicament. Ces guides aident les fabricants à éviter les erreurs courantes.

L’intelligence artificielle est aussi de plus en plus utilisée. En 2023, 78 % des examinateurs de la FDA utilisent des outils d’IA pour analyser les données chimiques. Cela accélère les revues et réduit les erreurs humaines.

Que faut-il faire pour réussir un ANDA ?

Si vous êtes une entreprise qui veut déposer un ANDA, voici ce qui marche :

• Utilisez les réunions pré-ANDA avec la FDA. 78 % des dossiers approuvés ont eu une réunion de ce type.
• Adoptez la méthode Quality by Design (QbD) dans la fabrication. 68 % des leaders du secteur l’utilisent.
• Préparez votre dossier avec une équipe de 10 à 15 personnes. Cela représente 5 000 à 10 000 heures de travail.
• Ne sous-estimez pas l’étiquetage. Un simple mot mal traduit peut faire rejeter un dossier.
• Communiquez régulièrement avec la FDA. Les entreprises qui posent des questions claires et précises avancent plus vite.

Et après l’approbation ?

Même après l’approbation, la FDA surveille. Les laboratoires peuvent être inspectés à tout moment. Si un problème de qualité apparaît, le générique peut être retiré du marché. Ce n’est pas rare : en 2022, 12 génériques ont été retirés pour des problèmes de fabrication.

Mais malgré les défis, le système fonctionne. Les génériques sont devenus la norme. Et la FDA continue d’améliorer le processus. L’objectif ? Que plus de patients aient accès à des médicaments sûrs, efficaces, et abordables.